赵丽敏课题组在三阴性乳腺癌靶向治疗敏感性调控机制研究中取得新进展

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三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一类高度侵袭性的乳腺癌亚型，缺乏明确的靶向治疗靶点，临床治疗效果有限。尽管表皮生长因子受体（EGFR）在多数TNBC患者中高表达，并被视为潜在治疗靶点，但EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在乳腺癌中的疗效并不理想。此前，我们长期聚焦于RNA/DNA结合蛋白TDP43在乳腺异常发育与肿瘤发生发展的核心功能，并取得了一系列重要研究进展（Nat Commun. 2020. doi: 10.1038/s41467-019-14183-1;Cell Death Dis. 2022. doi: 10.1038/s41419-022-04867-w; Stem Cells Dev. 2019. doi: 10.1089/scd.2019.0011）。然而，TDP43在乳腺癌靶向治疗耐药网络中扮演何种角色，仍有待深入解析。

赵丽敏课题组近期研究揭示了EGFR抑制剂在乳腺癌中疗效受限的关键分子机制。研究发现，TNBC对EGFR-TKIs治疗反应不佳与氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）增强及乳腺癌干细胞（breast cancer stem cells, BCSCs）富集密切相关，而且TDP43表达水平与EGFR-TKIs治疗不敏感性显著正相关。机制研究表明，在EGFR-TKI刺激下，TDP43发生空间重定位，由细胞核转位至线粒体，进而促进OXPHOS代谢活性，从而驱动BCSCs富集并诱导药物耐受。敲低TDP43表达可显著增强TNBC对EGFR-TKIs的敏感性并抑制耐药发生。

研究团队进一步筛选并验证了已上市药物阿托伐醌（atovaquone）作为TDP43抑制剂的潜在应用价值。结果显示，atovaquone可有效抑制OXPHOS过程，降低肿瘤干细胞水平，从而显著增强EGFR-TKIs的抗肿瘤效果。该研究阐明了“TDP43–线粒体–OXPHOS–干细胞”调控轴在TNBC耐药中的关键作用，并提出了将TDP43作为潜在治疗靶点的临床应用新前景。

该项研究成果近期以原创性研究论文（Original Article）的形式发表在《Free Radical Biology and Medicine》（IF8.2）中，文章标题为“Downregulation of TDP43 by atovaquone inhibits oxidative phosphorylation and enhances sensitivity of triple-negative breast cancer to EGFR-TKIs”。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584926002388

博士生林亮等为本文第一作者。南昌大学赵丽敏教授为本文通讯作者。该研究工作受到焦保卫研究员、叶世慧等的帮助与建议。该研究受到了国家自然科学基金和江西省“双千”计划等项目的资助。

该论文作用机制图